题目：空间蛋白转录组分析揭示边界性卵巢肿瘤的分子特征及其侵袭性进展
期刊：癌症细胞 IF：445 DOI：10.1016/j.ccell.202506007

研究背景：低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是一种源自浆液性边界性肿瘤（SBT）的惰性恶性肿瘤，其临床特征通常为生长缓慢和广泛转移，但对传统化疗的反应却相对较差，预后不佳。虽然SBT与LGSC之间共享一些突变特征，如KRAS/BRAF/ERBB2等，但具体的转化途径和调控机制尚不清楚，尤其是SBT中具有微乳头结构的病灶是否预示着更高的癌变风险，以及移动性LGSC如何在空间层面上逐步增强其侵袭能力。该研究采用空间转录组平台GeoMxDSP和空间蛋白组平台，系统描绘了从SBT到LGSC演变的空间分子图谱，重点分析了上皮细胞、肿瘤基质及其相互作用的空间转录特征，重构了肿瘤进展过程中的关键通路和潜在靶点，为转化疗法提供了新的分子依据。

实验设计与技术手段：本研究确保了多个患者提供的代表性卵巢肿瘤样本，包括不同演化阶段的肿瘤：边界性浆液性肿瘤（SBT）：4位患者；微乳头型SBT（SBT-MP）：4位患者，表现出更高癌变风险的中间态；原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）：3位患者；转移性LGSC（LGSC-Met）：来自3位LGSC-PT患者的配对转移病灶，主要分布于远端区域如网膜。所有样本均采用连续切片，并在空间蛋白组平台分析特定细胞类型（上皮与基质）的蛋白表达谱，同时在GeoMxDSP平台上选择特征区域（ROI），分别对上皮及基质区域进行空间转录分析。通过对比不同病理阶段和组织区域间的表达差异，构建空间演化轨迹，并识别关键通路和潜在靶点。

主要发现：

1. 边界性肿瘤向低级别浆液性癌空间分子演化路径：研究明确描绘了从SBT到微乳头型SBT（SBT-MP）、再到LGSC及转移病灶的空间演化路径。在SBT-MP阶段，空间转录组数据显示，MAPK通路、c-MET及促进迁移的信号如ERF、SRC显著上调，为恶性转化奠定基础。此外，结果表明从SBT到LGSC，肿瘤上皮区域逐步激活促增殖与促迁移基因簇，表明SBT-MP具有明确的“癌变中间体”特征。

2. 癌细胞与基质细胞的协同进化：通过空间转录组的分析，揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间动态的联动变化，形成了协同的促进搬迁状态。上皮细胞表现出神经特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，暗示其获得了类似神经迁移的功能；而基质区域显著富集成纤维细胞活化相关基因，提示其形成了促进癌症发展的癌相关成纤维细胞（CAF）表型。这一空间信号网络显示，LGSC的演化并非癌细胞单独作用的结果，而是由肿瘤与基质之间的长期协同作用共同塑造的。

3. 识别CDK4/6与FOLR1为治疗靶点：综合空间表达趋势与多组学整合分析，研究锁定了CDK6与FOLR1两个高表达的潜在治疗靶点。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximab结合使用，显著抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移。这为临床上提供了具有转化潜力的靶向组合方案，尤其适用于目前缺乏有效治疗方法的LGSC患者。

总结：本研究利用GeoMxDSP空间转录组平台和空间蛋白检测技术，首次系统构建了SBT向LGSC进展的多阶段空间图谱。研究揭示了微乳头结构在转化过程中的生物学意义，发现肿瘤与基质细胞通过空间协同演化形成了促进迁移的信号轴，并识别出多个可被药物靶向的关键分子，如NOVA2、NNMT、FOLR1等。该研究不仅深化了对LGSC空间病理机制的理解，也为临床高危SBT病灶的精准识别及个性化治疗开辟了全新的思路与空间分子依据，促进了918博天堂在生物医学领域的应用与发展。